Концепция нейропрогрессии: почему купирования симптомов недостаточно

Биполярное расстройство часто сопровождается процессом, называемым нейропрогрессией. Суть этой концепции в том, что каждое новое аффективное обострение не проходит бесследно для мозга: оно способствует структурным и функциональным изменениям, аналогично тому, как обострения при рассеянном склерозе ускоряют повреждение тканей.

Исследования показывают, что у пациентов с БАР наблюдается:

• Уменьшение объема серого вещества в лобных, медиальных теменных и затылочных областях.
• Сокращение объема гиппокампа, что напрямую коррелирует с ухудшением вербальной памяти.
• Когнитивные нарушения, которые могут сохраняться даже в периоды ремиссии и усугубляться с увеличением количества эпизодов.
• Высокий риск сопутствующих заболеваний, таких как сердечно-сосудистые патологии, диабет и деменция.

В отличие от антипсихотиков или антиконвульсантов, которые часто используются для быстрого купирования острых состояний, литий обладает уникальным потенциалом замедлять или останавливать этот прогресс.

Биологические механизмы: как литий защищает мозг

Литий воздействует на фундаментальные клеточные процессы, обеспечивая комплексный терапевтический эффект на нескольких уровнях.

1. Ингибирование GSK-3β и нейропротекция Одним из ключевых механизмов действия лития является подавление фермента гликогенсинтазы киназы-3 бета (GSK-3β). Этот фермент участвует в процессах апоптоза (запрограммированной гибели клеток) и воспаления. Ингибируя GSK-3β, литий повышает устойчивость нейронов к стрессу и повреждениям.
2. Активация защитных белков (Bcl-2) Литий — это единственный препарат, для которого доказана способность значительно повышать уровень белка Bcl-2 в различных областях мозга (фронтальная кора, гиппокамп, полосатое тело). Bcl-2 считается мощным нейропротекторным фактором, который не только защищает нейроны от гибели, но и способствует регенерации аксонов в центральной нервной системе.
3. Борьба с клеточным старением и регуляция теломер БАР ассоциируется с ускоренным биологическим старением, маркером которого является сокращение длины теломер. Исследования подтвердили, что длительный прием лития (более 2 лет) положительно коррелирует с увеличением длины теломер в лейкоцитах. Предполагается, что литий повышает экспрессию гена теломеразы (TERT), что помогает клеткам «оставаться молодыми» и функциональными.
4. Восстановление энергетического баланса и работа митохондрий У пациентов с БАР часто наблюдается митохондриальная дисфункция — «энергетический кризис» мозга. Литий нормализует окислительное фосфорилирование, снижает уровень окислительного стресса и защищает митохондриальную ДНК от повреждений свободными радикалами.

Структурные изменения: литий восстанавливает мозг

Наиболее впечатляющим доказательством того, что литий меняет течение болезни, являются данные нейровизуализации. В отличие от многих других препаратов, литий способствует увеличению объема серого вещества и гиппокампа. У пациентов, принимающих литий, наблюдается более высокая плотность нейронов и глиальных клеток в зонах, ответственных за регуляцию эмоций и когнитивные функции. Эти изменения рассматриваются как прямое следствие его нейротрофических свойств.

Клиническое превосходство и профилактика суицида

Литий остается «золотым стандартом» в профилактике рецидивов как маниакальных, так и депрессивных фаз. Однако его наиболее уникальное свойство — доказанная способность снижать риск суицида. Это единственный психотропный препарат, для которого эффект снижения смертности от самоубийств подтвержден убедительными данными в долгосрочной перспективе.

Важность раннего вмешательства

Концепция лития как DMD-препарата диктует необходимость его раннего назначения. Максимальный эффект по изменению траектории болезни достигается в самом начале заболевания, до того как кумулятивные повреждения мозга станут необратимыми. Авторы современных клинических руководств призывают не откладывать литий как «терапию последней надежды», а использовать его потенциал модификации болезни как можно раньше.

Источники:

1. Sajatovic M., Forester B.P., Gildengers A., Mulsant B.H. Aging changes and medical complexity in late-life bipolar disorder: emerging research findings that may help advance care. Neuropsychiatry (2013), 3(6), 621–633. https://doi.org/10.2217/NPY.13.78
2. Rybakowski J.K., Suwalska A., Hajek T. Clinical Perspectives of Lithium’s Neuroprotective Effect. Pharmacopsychiatry (2018), 51(05): 194-199. https://doi.org/10.1055/s-0043-124436
3. Squassina A., et al. Leukocyte telomere length positively correlates with duration of lithium treatment in bipolar disorder patients. Eur Neuropsychopharmacol (2016), 26(7):1241-7. https://doi.org/10.1016/j.euroneuro.2016.03.020
4. Manji H.K., Moore G.J., Chen G. Lithium up-regulates the cytoprotective protein Bcl-2 in the CNS in vivo: a role for neurotrophic and neuroprotective effects in manic depressive illness. J Clin Psychiatry (2000), 61 Suppl 9:82-96. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10826666/
5. Lundberg M., et al. Lithium and the Interplay Between Telomeres and Mitochondria in Bipolar Disorder. Frontiers in Psychiatry (2020), 11:586083. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2020.586083
6. Thangavel M., et al. Lithium-induced neuroprotection in bipolar disorder: Translational insights into cytoskeletal and proteomic mechanisms. IBRO Neurosci Rep (2025), 19:725–736. https://doi.org/10.1016/j.ibneur.2025.10.003
7. Post R.M., Leverich G.S. The role of psychosocial stress in the onset and progression of bipolar disorder and its comorbidities. Development and Psychopathology (2006), 18, 1181–1211. https://doi.org/10.1017/S0954579406060573
8. Szałach Ł.P., et al. Иммуномодулирующий эффект лития при биполярном расстройстве. PsyAndNeuro.ru (2023). https://psyandneuro.ru/stati/immunomodulatory-effect-of-lithium/
9. Post R.M., et al. Литий как препарат, изменяющий течение биполярного расстройства. PsyAndNeuro.ru (2025). https://psyandneuro.ru/novosti/lithium-as-a-disease-modifying-drug/

Недавно мы проводили аудиострим, где психиатр Андрей Копин разбирал проблему СИОЗС-индуцированной апатии. По техническим причинам качественную запись стрима сделать не удалось, поэтому выкладываем материал в виде конспекта.

В научной литературе это состояние описывается как «эмоциональное притупление». Основная характеристика синдрома — первичная потеря мотивации, которая не является следствием интеллектуальных нарушений, эмоционального дистресса или нарушения сознания. Пациенты часто описывают это состояние через следующие проявления:

• Снижение эмоциональной отзывчивости на события, которые до начала приема лекарств вызвали бы бурную реакцию (как радость, так и грусть).
• Ощущение «эмоциональной отстраненности» или «оцепенения», когда человеку становится «просто всё равно».
• Неспособность плакать, даже при наличии субъективного чувства грусти.

Механизмы возникновения: почему это происходит?

Точные причины до конца не ясны, но ученые выделяют несколько ключевых гипотез, объясняющих, как антидепрессанты «приглушают» чувства:

1. Дофаминовая гипотеза (основная): СИОЗС повышают уровень серотонина, который через воздействие на специфические рецепторы (5HT-2C) может подавлять выброс дофамина в префронтальной коре мозга. Это создает состояние, называемое «лобным гиподофаминергизмом», что напрямую ведет к потере инициативы и мотивации.
2. Серотониновая гипотеза: Предполагается, что препараты искусственно завышают «порог» чувствительности, из-за чего обычные жизненные стимулы перестают достигать уровня, необходимого для возникновения яркой эмоции.
3. Влияние на систему вознаграждения: Исследования с помощью МРТ показали, что уже через неделю приема антидепрессантов может снижаться активность в зонах мозга, отвечающих за вознаграждение (вентральный стриатум и орбитофронтальная кора).

Ключевые отличия от депрессии

Дифференциальная диагностика между СИОЗС-индуцированной апатией и самой депрессией является одной из самых сложных задач для клинициста, так как их симптомы значительно пересекаются. Несмотря на это сходство, выделяют несколько ключевых параметров для их разграничения.

Психопатологические различия

Основное отличие кроется в эмоциональном содержании состояния:

• Отношение к себе: Пациенты с депрессией обычно демонстрируют патологическую самокритику и выраженный негативный взгляд на будущее. Для апатии, напротив, характерно отсутствие беспокойства и эмоциональное безразличие.
• Мотивация vs Эмоции: Депрессия чаще связана с эмоциональным дистрессом, в то время как индуцированная апатия определяется как первичная потеря мотивации, которая не сопровождается интеллектуальными нарушениями или снижением сознания.
• Ангедония: Взаимосвязь апатии и ангедонии (неспособности чувствовать удовольствие) зависит от концептуализации: если апатия понимается как отсутствие чувств, то ангедония является ее обязательным симптомом.

Субъективное восприятие и анамнез

• Мнение пациента: Сами пациенты часто способны четко различать потерю интереса как симптом своей болезни и «пустоту» или «оцепенение», возникшие именно после начала приема СИОЗС.
• Время возникновения: Лекарственная апатия часто появляется вскоре после начала терапии или увеличения дозировки.
• Состояние ремиссии: Апатия может сохраняться или даже впервые проявиться в тот момент, когда основные симптомы депрессии (тревога, тоска) уже полностью отступили.

Диагностический метод «теста дозой»

Одним из наиболее надежных способов диагностики в сомнительных случаях является изменение дозировки препарата:

1. Если врач не уверен в природе апатии, он может увеличить дозу антидепрессанта.
2. Если симптомы являются побочным эффектом лекарства, состояние пациента ухудшится.
3. Если же апатия была проявлением недолеченной депрессии (резидуальным симптомом), повышение дозы приведет к улучшению состояния.

Источники также указывают, что апатия без сопутствующей физической усталости с большей вероятностью является индуцированной именно приемом препарата. В диагностике также важно учитывать иные факторы, такие как употребление каннабиса или сопутствующие неврологические нарушения, которые могут имитировать депрессивную апатию.

«Красные флаги» для пациента

Пациенту важно обратить внимание на специфические изменения в эмоциональной сфере, которые часто описываются в исследованиях как «эмоциональное оцепенение» или «отстраненность». Ключевыми маркерами являются:

• Неспособность плакать: Это один из самых частых и ярких признаков. Пациенты отмечают, что даже в ситуациях, вызывающих глубокую грусть, они физически не могут пролить слезы.
• Снижение эмоционального диапазона: Притупляются не только негативные чувства (раздражение, злость, печаль), но и позитивные (радость, удивление).
• Потеря интереса и инициативы: Исчезает амбициозность, драйв и желание заниматься хобби, которые раньше приносили удовольствие.
• Социальное безразличие: Пациенты могут начать «меньше заботиться о чувствах других людей», становясь эмоционально отстраненными в отношениях.
• Сексуальная дисфункция: Снижение либидо и потерю сексуального интереса часто рассматривают как сопутствующий признак или маркер синдрома апатии.
• Ощущение «изменения личности»: В опросах пациенты часто говорят, что чувствуют себя «роботами», «пустыми» или что они «перестали быть собой».

Дифференциация для разных групп пациентов

Есть данные, что апатия, вызванная антидепрессантами, имеет свои особенности в разных группах:

1. Диагноз: Состояние возникает независимо от первичного диагноза (будь то депрессия, тревожное расстройство, ОКР или паническое расстройство).
2. Дети и подростки: У этой группы апатия может сопровождаться растормаживанием. Распространенность среди детей, принимающих определенные СИОЗС, оценивается примерно в 5%. Из-за того, что дети часто не осознают проблему, критически важна бдительность родителей.
3. Пожилые люди: Риск возникновения апатии при приеме СИОЗС у пожилых пациентов значительно выше, чем при приеме препаратов других классов. Возраст 70–75 лет считается фактором, предсказывающим появление этого побочного эффекта.
4. Пол: Хотя апатия встречается у обоих полов, некоторые опросы показывают, что мужчины могут сообщать о ней несколько чаще (52% против 44% у женщин в одном из исследований).

Диалог с врачом: как преодолеть недопонимание

Данные обзора показывают критический разрыв в восприятии проблемы: в одном из исследований 10,8% пациентов сообщали об апатии, в то время как ни один из их врачей не зафиксировал этот побочный эффект. Для эффективного диалога с врачом рекомендуется:

• Акцентировать внимание на времени появления симптомов: Указать, что «пустота» появилась именно на фоне приема препарата, а не была до него.
• Описать специфические отличия: Пояснить, что это не грусть или самокритика (типичные для депрессии), а именно отсутствие чувств и безразличие.
• Упомянуть обратимость: Напомнить (если врач сомневается), что этот синдром является дозозависимым и обычно проходит при корректировке схемы лечения.
• Запросить «тест дозой»: В сомнительных случаях можно предложить врачу временно изменить дозировку — если при повышении дозы апатия усиливается, это подтверждает её лекарственную природу.

Важно понимать, что СИОЗС-индуцированная апатия является обратимой и дозозависимой. Если побочный эффект значительно снижает качество жизни (например, вызывает проблемы на работе или финансовые трудности из-за потери инициативности), оставлять всё «как есть» нельзя, так как это негативно влияет на общий исход лечения. Однако решение об изменении схемы должен принимать только врач.

Основные стратегии коррекции

В клинической практике выделяют три основных пути решения проблемы:

1. Снижение дозировки: Это основная и самая часто применяемая стратегия. Поскольку апатия напрямую зависит от дозы, её уменьшение часто приводит к полному исчезновению симптомов эмоционального притупления.
2. Аугментация (добавление второго препарата): Если снижение дозы невозможно из-за риска возврата депрессии, врач может добавить препарат, который «разблокирует» эмоции:
   • Оланзапин: В открытых исследованиях добавление небольших доз оланзапина к СИОЗС приводило к значительному улучшению эмоционального состояния. Механизм действия связан с усилением выброса дофамина в лобной коре.
   • Бупропион: Помогает за счет воздействия на дофаминовую систему, часто используется для нейтрализации «серотонинового оцепенения».
   • Агомелатин: Может добавляться к текущей терапии для восстановления мотивации и драйва.
   • Другие варианты: В литературе описаны случаи успешного применения амисульприда или комбинации метилфенидата, модафинила и оланзапина.
3. Диагностический тест дозой: Если врач не уверен, является ли апатия побочным эффектом или симптомом болезни, иногда предлагается временно увеличить дозу. Если состояние «оцепенения» ухудшается — это подтверждает лекарственную природу апатии, и тогда дозировку следует безопасно снижать.

Дозозависимость является одной из фундаментальных характеристик СИОЗС-индуцированной апатии, наряду с её обратимостью. Как эта характеристика проявляется в клинике и диагностике:

Дозозависимость как подтверждение диагноза

Источники указывают, что прямая связь между дозой препарата и выраженностью симптомов позволяет отличить побочный эффект от самой депрессии.

• Диагностический тест: Если клиническая картина неясна, врачам рекомендуется временно увеличить дозировку антидепрессанта.
• Реакция: Если апатия вызвана лекарством, при повышении дозы симптомы «оцепенения» ожидаемо ухудшатся. Если же состояние улучшится, значит, апатия была проявлением недолеченной депрессии.

Основная стратегия лечения через коррекцию дозы

Поскольку синдром дозозависим, снижение дозировки препарата признается основной и наиболее эффективной стратегией борьбы с апатией.

• В клинических отчетах (например, исследования Hoehn-Saric, George & Trimble) зафиксировано, что симптомы апатии, безразличия и потери инициативы полностью разрешались или значительно уменьшались именно после снижения дозы препарата.
• Этот эффект наблюдается при приеме различных СИОЗС, включая флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и сертралин.

Биологическое обоснование

Дозозависимый характер апатии объясняется механизмом действия СИОЗС на нейромедиаторы.

• Хроническое повышение уровня серотонина (которое напрямую зависит от принимаемой дозы) приводит к подавлению выброса дофамина в структурах мозга, отвечающих за мотивацию (префронтальная кора, прилежащее ядро).
• Следовательно, чем выше доза и сильнее серотонинергическое воздействие, тем выше риск возникновения «лобного гиподофаминергического состояния», которое и проявляется как апатия.

Если текущий препарат группы СИОЗС вызывает сильную апатию, возможен переход на антидепрессанты с другим механизмом действия:

• Агомелатин: Исследование показало, что эмоциональное притупление на нем встречается значительно реже (28%), чем на эсциталопраме (60%).
• Бупропион: Пациенты на этом препарате реже всего сообщают об апатии по сравнению с другими группами.
• Вортиоксетин и Вилазодон: Согласно опросам пользователей, эти препараты могут вызывать «эмоциональное оцепенение» реже, чем классические СИОЗС (например, эсциталопрам) или СИОЗСН (дулоксетин).
• Переход внутри группы: В некоторых случаях помогает даже смена одного СИОЗС на другой, хотя данные об эффективности этого метода противоречивы.

Три шага для пациента

Главный совет для человека, который чувствует «эмоциональное оцепенение» на фоне приема антидепрессантов, состоит из трех последовательных шагов:

1. Самодиагностика и осознание: Важно понять, что состояние «мне всё равно» или неспособность плакать — это часто не «лень» или усиление болезни, а конкретный побочный эффект препарата. Помните, что это состояние обратимо и зависит от дозы; оно не является необратимым изменением личности.
2. Дифференциация от депрессии: Если вы чувствуете безразличие, но при этом у вас нет депрессивной самокритики и мрачного взгляда на будущее, это, скорее всего, именно лекарственная апатия. Сообщите об этом врачу, подчеркнув, что эти симптомы появились или усилились именно в процессе лечения.
3. Активное обсуждение стратегии коррекции: Не терпите побочный эффект, если он мешает вашей социальной или профессиональной жизни. Обсудите с врачом снижение дозировки как основной метод решения проблемы или возможность добавления других препаратов.

В завершение стоит акцентировать внимание на моментах, которые часто остаются «за кадром»:

• Информированность: Согласно опросам, менее 5% пациентов получают информацию о риске возникновения апатии до начала лечения. Пациент должен знать о такой возможности заранее, чтобы не испугаться «потери себя» в процессе терапии.
• Влияние на жизнь: Апатия может привести к серьезным финансовым и рабочим проблемам из-за потери инициативности.
• Связь с другими сферами: Эмоциональное притупление часто идет рука об руку со снижением либидо. Если у вас есть обе эти проблемы, это серьезный маркер того, что серотониновый драйвер препарата слишком силен для вас и требует коррекции.

Врачи часто не замечают симптомы апатии, если пациент о них не говорит прямо. Поэтому ваша активность и честность в диалоге с психиатром — это залог того, что лечение вернет вам качество жизни.

Вопросы подписчиков были разобраны в процессе конференции и ответы уже включены в конспект. Один из вопросов разбираем отдельно: “Имеет ли смысл генотипирование цитохромов CYP2D6, CYP2C19? Можно ли, ориентируясь на результаты, избежать этой апатии?»

Генетическое тестирование цитохромов CYP2D6 и CYP2C19 в контексте диагностики СИОЗС-индуцированной апатии позволяет оценить индивидуальные риски развития побочных эффектов еще до начала лечения. Однако это дорогостоящий тест и его применение не всегда целесообразно. Генотипирование имеет смысл в следующих ситуациях:

• При наличии негативного опыта в прошлом (сильные побочные эффекты или отсутствие эффекта).
• Если у близких родственников наблюдались проблемы с переносимостью препаратов.
• При одновременном приеме нескольких лекарств для предотвращения их опасного взаимодействия.

Важно подчеркнуть, что генетический тест имеет свои ограничения в диагностике апатии. Апатия может возникнуть и у «нормальных» метаболизаторов из-за хронической стимуляции серотониновых рецепторов, которая подавляет дофамин в префронтальной коре. На развитие побочных эффектов также влияют возраст, пол, функция почек и индивидуальная чувствительность нейронных систем. Тест указывает на общий риск высокой концентрации препарата, но не может предсказать, какой именно побочный эффект разовьется — апатия, тошнота или что-то другое.